Un nuovo studio suggerisce che un approccio combinato potrebbe offrire i benefici del trattamento con THC nel morbo di Alzheimer con meno effetti collaterali negativi.
I ricercatori dell’Università del Texas di San Antonio hanno combinato un estratto di THC a basso dosaggio con il farmaco antinfiammatorio selettivo celecoxib. I loro risultati, pubblicati su Aging and Disease, mostrano che questa combinazione, usata nei topi, ha migliorato la funzione cognitiva e ridotto la patologia cerebrale correlata alla malattia di Alzheimer.
Il ruolo dell’infiammazione
L’autore principale Chu Chen, PhD, professore del Dipartimento di Fisiologia Cellulare e Integrativa, ha iniziato a studiare gli effetti del THC sull’apprendimento e sulla memoria più di dieci anni fa.
In uno studio del 2013, il suo laboratorio ha scoperto un fattore molecolare chiave, la ciclossigenasi-2 (COX-2), un enzima noto per il suo ruolo nell’infiammazione e nel dolore.
È normalmente espresso a bassi livelli nel cervello, ma si attiva in caso di lesioni, infezioni o malattie.
La COX-2 svolge anche un ruolo nella plasticità sinaptica, in particolare nel potenziamento a lungo termine, un processo cellulare essenziale per l’apprendimento e la memoria.
“Quando il THC viene somministrato, aumenta inaspettatamente la COX-2 nel cervello. Questo aumento è strettamente legato ai disturbi dell’apprendimento e della memoria”, spiega Chen.
Precedenti studi clinici che utilizzavano alte dosi di inibitori della COX-2 per il malattia di Alzheimer non hanno mostrato benefici cognitivi e hanno anche prodotto effetti collaterali cardiovascolari dannosi.
Stesso recettore, risultati opposti
Gli endocannabinoidi agiscono sugli stessi recettori cannabinoidi del THC esterno, ma spesso esercitano effetti opposti o regolatori.
Tra questi, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) è un endocannabinoide chiave che attiva vie di segnalazione che portano a una riduzione dell’attività della COX-2 e a una diminuzione della neuroinfiammazione.
Questa scoperta ha spinto Chen a chiedersi se gli effetti pro-infiammatori del THC potessero essere bloccati mantenendo le sue azioni benefiche.
Farmaco combinato in modelli di malattia di Alzheimer
Il team di Chen ha scelto di aggiungere il celecoxib, un inibitore selettivo della COX-2 ampiamente prescritto per l’artrite e il dolore. I ricercatori hanno utilizzato dosi molto basse, ben al di sotto di quelle associate al rischio cardiovascolare in precedenti studi sull’Alzheimer.
I ricercatori hanno testato il THC a basso dosaggio da solo e in combinazione con il celecoxib in modelli murini di beta-amiloide e tau della malattia di Alzheimer. Le placche di beta-amiloide e i grovigli di tau sono le caratteristiche principali della malattia di Alzheimer.
Ai topi sono stati somministrati 3 mg/kg di THC e 1 mg/kg di celecoxib al giorno, che nell’uomo equivalgono a 18 mg di THC e 6 mg di celecoxib al giorno per una persona di 75 kg.
Il trattamento è stato iniziato prima dell’insorgenza dei sintomi della memoria per concentrarsi sull’effetto della combinazione nel prevenire o ritardare l’insorgenza dei sintomi della malattia di Alzheimer. Le dosi orali sono state somministrate una volta al giorno per 30 giorni.
I risultati sono stati coerenti nei modelli beta-amiloide e tau. Sebbene il THC a basso dosaggio da solo abbia migliorato le prestazioni cognitive e ridotto alcuni marcatori patologici, ha anche aumentato la segnalazione infiammatoria.
Al contrario, la combinazione di THC e celecoxib ha prodotto risultati migliori, tra cui un miglioramento delle prestazioni di apprendimento e memoria, una riduzione della patologia da beta-amiloide e tau e una riduzione dei marcatori di neuroinfiammazione.
Il sequenziamento dell’RNA a singola cellula ha rivelato che i geni coinvolti nella funzione sinaptica, nell’infiammazione e nel rischio di malattia di Alzheimer sono tornati a un profilo più sano dopo il trattamento.
“Ciò che contava davvero era il comportamento”, ha detto Chen.
“Se la cognizione non migliora, il trattamento non ha importanza. Ed è qui che la combinazione ha funzionato chiaramente meglio del THC da solo”
Sperimentazioni cliniche più rapide
Il THC è attualmente disponibile in forma sintetica per trattare la nausea e la perdita di appetito legate alla chemioterapia nei pazienti affetti da cancro e HIV, mentre il celecoxib viene prescritto da decenni per l’artrite e altri dolori.
Entrambi questi farmaci sono già approvati dalla Food and Drug Administration per l’uso nell’uomo, il che suggerisce una potenziale accelerazione degli studi clinici, secondo i ricercatori.
“Se si sviluppa un nuovo composto, possono passare da 10 a 20 anni prima che sia disponibile per i pazienti”, ha detto Chen. “In questo caso, entrambi i farmaci sono già approvati. Questo ci dà un vero vantaggio”
Gli studi futuri di Chen determineranno se la combinazione di farmaci può rallentare la progressione della malattia o invertire i deficit dopo la comparsa dei sintomi.
Anche solo prevenire o ritardare l’insorgenza dell’Alzheimer di qualche anno potrebbe avere un profondo impatto sui pazienti, sulle famiglie e sui sistemi sanitari.
“Questo lavoro ha richiesto molti anni”, ha aggiunto Chen.
“Ma ora siamo a un punto in cui le scoperte fondamentali nelle neuroscienze indicano qualcosa che potrebbe essere effettivamente tradotto in clinica”
