Scienziati olandesi risolvono il mistero delle origini di THC, CBD e CBC

Per decenni gli scienziati hanno saputo come la cannabis produce i suoi principali cannabinoidi, ma non hanno saputo perché queste molecole esistono nella loro forma attuale.

Un nuovo studio condotto dai ricercatori della Wageningen University and Research Centre (WUR) fa ora luce sulle origini evolutive di THC, CBD e CBC, rivelando che questi composti sono il risultato di un lungo processo di tentativi, errori e specializzazione enzimatica.

Pubblicata sul Plant Biotechnology Journal, questa ricerca combina biologia evolutiva, genetica molecolare e biotecnologia per tracciare sperimentalmente come la cannabis abbia sviluppato il suo profilo chimico unico.

Da un enzima flessibile a sintasi cannabinoidi specializzate

Nella moderna Cannabis sativa, la produzione di THC, CBD e CBC dipende da enzimi altamente specializzati chiamati cannabinoidi ossidociclasi. Ogni enzima converte la stessa molecola precursore, acido cannabigerolico (CBGA), in un diverso acido cannabinoide, che può poi essere convertito nella sua forma neutra utilizzando il calore.

Tuttavia, secondo il team del WUR, questa precisione è uno sviluppo evolutivo relativamente recente. Ricostruendo antichi enzimi che esistevano milioni di anni fa, i ricercatori hanno dimostrato che i primi enzimi produttori di cannabinoidi erano versatili: potevano generare diversi cannabinoidi contemporaneamente.

“Solo dopo la duplicazione genetica gli enzimi hanno iniziato a specializzarsi”, spiega Robin van Velzen, uno degli autori dello studio. In termini evolutivi, la cannabis si è evoluta da un enzima “coltellino svizzero” a un insieme di strumenti molecolari finemente sintonizzati.

Resuscitare enzimi estinti in laboratorio

Per giungere a queste conclusioni, i ricercatori hanno utilizzato un metodo chiamato ricostruzione delle sequenze ancestrali. Confrontando il DNA delle moderne piante di Cannabis e dei loro parenti stretti, come il luppolo, hanno calcolato il probabile aspetto degli enzimi ancestrali. Questi enzimi estinti sono stati poi ricreati ed espressi in cellule di lievito per essere analizzati.

I risultati sono stati sorprendenti. Il primo enzima ricostruito in grado di metabolizzare il CBGA produceva contemporaneamente THCA, CBDA e CBCA. I successivi passaggi evolutivi hanno ridotto questa attività, portando infine alle odierne THCA sintasi e CBDA sintasi, altamente selettive.

Soprattutto, lo studio fornisce la prima prova sperimentale che la biosintesi dei cannabinoidi è nata all’interno della stirpe della Cannabis stessa, piuttosto che essere stata ereditata da un lontano antenato vegetale.

Perché la CBC potrebbe essere di particolare importanza

Tra le scoperte, spicca in particolare la CBC. I ricercatori hanno identificato una variante ancestrale dell’enzima che produce preferenzialmente CBCA, il precursore acido della CBC. Questo è notevole perché nessuna varietà di cannabis conosciuta produce naturalmente alti livelli di CBC, nonostante il crescente interesse per le sue potenziali proprietà antinfiammatorie e analgesiche.

“Attualmente non esistono piante di cannabis con alti livelli di CBC”, spiega van Velzen. “Introdurre questo enzima in una pianta potrebbe portare alla creazione di cultivar medicinali innovative”

Questa osservazione rafforza l’idea che il CBC possa essere stato uno dei primi cannabinoidi prodotti dagli antenati della cannabis, prima che le pressioni evolutive favorissero THC e CBD.

Implicazioni per le biotecnologie e la cannabis terapeutica

Oltre alle intuizioni evolutive, lo studio ha implicazioni dirette per la produzione biotecnologica di cannabinoidi. Gli enzimi ancestrali ricostituiti sono risultati più facili da esprimere nei microrganismi rispetto agli enzimi moderni, un vantaggio fondamentale per la produzione di cannabinoidi per fermentazione.

Con la crescita dell’interesse farmaceutico per i cannabinoidi, la produzione microbica viene spesso presentata come un’alternativa evolutiva alla coltivazione. Tuttavia, la bassa efficienza degli enzimi rimane un ostacolo. Secondo gli autori, gli enzimi ancestrali potrebbero fornire un punto di partenza più solido per le applicazioni industriali.

“Ciò che un tempo era evolutivamente “incompiuto” si sta ora rivelando molto utile”, osserva van Velzen, sottolineando come la biologia antica possa ispirare l’innovazione moderna.

Un quadro più chiaro dell’evoluzione della cannabis

Complessivamente, questa ricerca inquadra i cannabinoidi non come tratti fissi, ma come il risultato di una sperimentazione evolutiva. Il THC, il CBD e il CBC sono i sopravvissuti di un paesaggio chimico molto più ampio, plasmato dalla duplicazione dei geni, dalle mutazioni e dalla selezione naturale.

Per la scienza della cannabis, questo studio colma una lacuna di lunga data nella comprensione della formazione dei composti caratteristici della pianta, aprendo al contempo nuove strade per l’allevamento, la biotecnologia e la ricerca medica.