Un nuovo studio pubblicato su Communications Biology evidenzia il ruolo del recettore cannabinoide CB2 nel cancro al seno.
Anziché limitarsi a cercare di distruggere le cellule tumorali, i ricercatori hanno scoperto che una modifica temporanea della segnalazione del recettore CB2 può indurre le cellule tumorali verso uno stato più differenziato e meno plastico, il che potrebbe ridurne la capacità di invadere i tessuti, rigenerarsi e formare metastasi.
Questi risultati sono per ora in fase preclinica e provengono principalmente da organoidi tumorali tridimensionali e da esperimenti sui topi, integrati da ulteriori esperimenti che utilizzano organoidi derivati da tumori mammari umani.
Puntare sulla capacità del cancro di cambiare identità
Uno degli ostacoli al trattamento del cancro è la plasticità cellulare: le cellule tumorali possono modificare il proprio stato biologico, in particolare acquisendo caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali associate alla resistenza e alla progressione metastatica. I ricercatori hanno cercato di determinare se il sistema endocannabinoide, e in particolare il recettore CB2, potesse influenzare questo processo.
I loro esperimenti hanno riguardato organoidi di tumori mammari esposti per quattro giorni a una concentrazione molto bassa (10 nanomolari) di THC, seguita da un periodo senza cannabinoidi.
Anziché produrre l’effetto citotossico associato a concentrazioni ben più elevate, questa breve esposizione ha determinato cambiamenti persistenti. Gli organoidi si sono evoluti verso un fenotipo di tipo luminale e hanno mostrato una minore migrazione collettiva, minori proprietà di tipo staminale e una ridotta capacità di autorinnovamento. Esperimenti preliminari condotti su organoidi di cancro al seno provenienti da pazienti hanno prodotto cambiamenti fenotipici simili.
La distinzione è importante: la strategia proposta non consiste principalmente nel distruggere le cellule tumorali con l’ausilio dei cannabinoidi. Si tratta piuttosto di limitare la loro capacità di passare da uno stato cellulare a un altro.
Il CB2 sembra essere il recettore cannabinoide chiave
Gli esperimenti suggeriscono che il CB2, piuttosto che il CB1, il recettore più strettamente associato agli effetti psicotropi della cannabis, svolga un ruolo centrale.
I ricercatori hanno testato diversi composti cannabinoidi e ligandi sintetici. In particolare, l’SR2, un agonista inverso che agisce sul CB2, ha riprodotto i principali effetti osservati con il THC, tra cui una ridotta migrazione e un ridotto autorinnovamento. I risultati suggeriscono che interferire con la segnalazione di base del recettore potrebbe essere più importante che semplicemente attivarlo.
Le alterazioni cellulari si sono inoltre rivelate eccezionalmente durature. Dopo il trapianto nei topi di organoidi pretrattati con THC, questi hanno mostrato una ridotta capacità di dare origine a tumori e una crescita tumorale più lenta. In un altro esperimento sui topi, le cellule pretrattate hanno generato un numero nettamente inferiore di micro- e macrometastasi polmonari.
Lo studio stabilisce un nesso tra questa persistenza e il rimodellamento trascrizionale ed epigenetico, suggerendo che una modulazione temporanea del CB2R potrebbe lasciare un’impronta biologica più duratura sull’identità delle cellule tumorali.
Un possibile collegamento con il tamoxifene
Un altro risultato potenzialmente significativo riguarda il tamoxifene, una terapia endocrina standard per il carcinoma mammario ormono-sensibile.
La modulazione del CB2 ha aumentato la segnalazione dei recettori degli estrogeni e ha indotto gli organoidi verso uno stato che sembrava più ricettivo alla terapia endocrina. Quando i ricercatori hanno prima esposto gli organoidi al THC o all’SR2, per poi somministrare loro il tamoxifene, la sensibilità al farmaco è aumentata per diverse concentrazioni testate. Anche la formazione di colonie resistenti è risultata ridotta rispetto al trattamento con il solo tamoxifene.
Esperimenti condotti su organoidi tumorali provenienti da pazienti hanno inoltre evidenziato una ridotta motilità e capacità di autorinnovamento a seguito di questo approccio sequenziale, il che costituisce una prima indicazione del fatto che questo fenomeno non si limiti a un unico modello murino di cancro.
Una biologia promettente, ma non un trattamento antitumorale a base di cannabis
Questi risultati aprono un’interessante linea di ricerca incentrata sul recettore CB2 e sul cancro al seno, ma il divario tra questi esperimenti e una terapia destinata ai pazienti rimane considerevole.
È fondamentale notare che i ricercatori descrivono una progressiva stabilizzazione verso uno stato di tipo luminale, e non una trasformazione completa delle cellule maligne in cellule normali differenziate. Essi suggeriscono che modifiche relativamente minori nella segnalazione del CB2R possano innescare cambiamenti più ampi e autoalimentanti nel comportamento tumorale.
Per il momento, questo lavoro fornisce un’ipotesi meccanicistica piuttosto che una prova clinica del fatto che il consumo di cannabis o di THC possa prevenire o curare il cancro al seno. Ulteriori ricerche dovranno determinare se il targeting del CB2R possa essere trasposto in modo sicuro ed efficace in trattamenti destinati all’uomo.
