Il CBN potrebbe proteggere il cervello dall’invecchiamento? Gli scienziati scoprono un nuovo meccanismo promettente

Mentre la ricerca sui cannabinoidi e la salute del cervello si estende oltre il THC e il CBD, una molecola molto meno conosciuta sta attirando l’attenzione degli scienziati. Il cannabinolo (CBN), un cannabinoide che si forma in particolare quando il THC invecchia e si degrada, è oggetto di studi per la sua capacità di proteggere le cellule nervose dai meccanismi associati all’invecchiamento e ai disturbi neurologici.

Uno studio del 2024 condotto dai ricercatori del Salk Institute for Biological Studies, pubblicato su Redox Biology, va oltre la semplice descrizione dell’attività del CBN. Il team ne ha analizzato la struttura chimica, ha sviluppato quattro nuovi composti derivati dal CBN e ne ha testato la capacità di proteggere le cellule neuronali. I risultati indicano che la funzione mitocondriale e lo stress ossidativo costituiscono bersagli particolarmente interessanti per lo sviluppo futuro di farmaci.

Questi risultati sono promettenti nella fase preclinica. Tuttavia, non dimostrano che il CBN possa prevenire o curare la malattia di Alzheimer, la malattia di Parkinson o altre malattie neurodegenerative nell’uomo.

Perché i mitocondri sono importanti per il cervello che invecchia?

Al centro di questa ricerca ci sono i mitocondri, strutture microscopiche incaricate di produrre gran parte dell’energia di cui le cellule hanno bisogno per funzionare. La loro efficienza può deteriorarsi con l’avanzare dell’età, mentre la disfunzione mitocondriale è stata associata a diversi disturbi neurologici.

I ricercatori si sono concentrati in particolare sull’ossitosi/ferroptosi, una via regolata di morte cellulare che coinvolge lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e le lesioni lipidiche. Questo processo sta suscitando un crescente interesse scientifico a causa del suo potenziale coinvolgimento in patologie quali il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e i traumi cranici.

Precedenti studi condotti dagli stessi ricercatori avevano identificato il CBN come un potente inibitore dell’ossitosi/ferroptosi in modelli neuronali. Secondo lo studio, la sua azione protettiva coinvolge i mitocondri e sembra verificarsi indipendentemente dai classici recettori cannabinoidi CB1 e CB2.

I ricercatori hanno ripensato la struttura del CBN per comprenderne gli effetti neuroprotettivi

Il team del Salk Institute ha utilizzato una strategia di scoperta di farmaci basata su frammenti, che consisteva essenzialmente nel scomporre la struttura molecolare del CBN in diversi componenti per determinare quali fossero importanti per la sua attività.

I loro esperimenti hanno permesso di identificare una parte centrale contenente gruppi funzionali antiossidanti come elemento essenziale. La combinazione di questa struttura con altri componenti chimici ha aumentato notevolmente il suo potere protettivo nei test cellulari.

Sulla base di queste informazioni, i ricercatori hanno prodotto quattro nuovi analoghi del CBN, denominati CP1, CP2, CP3 e CP4. La modellizzazione computazionale ha suggerito che questi composti presentassero in generale un peso molecolare inferiore, una lipofilia ridotta e una migliore solubilità in acqua rispetto al CBN. È stato inoltre previsto che questi quattro composti avrebbero attraversato la barriera emato-encefalica, un criterio essenziale nello sviluppo di farmaci destinati ad agire sul sistema nervoso centrale.

Quando sono state esposte a diversi fattori scatenanti dell’ossitosi/ferroptosi, le cellule neuronali trattate con questi analoghi hanno mostrato forti risposte protettive. Contro la tossicità indotta dall’RSL3, le loro concentrazioni efficaci erano paragonabili a quelle del CBN, con il CP1 che si è costantemente distinto come il più potente tra i quattro candidati.

Gli analoghi del CBN sembrano limitare il danno ossidativo

Il CBN e i suoi analoghi hanno ridotto l’aumento delle specie reattive dell’ossigeno (ERO) mitocondriali e della perossidazione lipidica, due manifestazioni di danno ossidativo associate alla via di morte cellulare studiata dai ricercatori. Il CP1 ha dato risultati particolarmente positivi e, in alcuni esperimenti sulla perossidazione lipidica, ha superato la molecola madre, il CBN.

I ricercatori hanno inoltre osservato alterazioni nel metabolismo energetico cellulare. Il CBN e i quattro analoghi hanno indotto le cellule neuronali a una dipendenza proporzionalmente maggiore dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale per la produzione di ATP. Quando le cellule venivano esposte all’RSL3, che alterava gravemente la respirazione mitocondriale, il trattamento con CBN o CP1 ha contribuito a mantenere la respirazione a livelli più vicini a quelli osservati con i singoli composti.

Nel complesso, queste osservazioni avvalorano l’ipotesi secondo cui la modulazione mitocondriale potrebbe contribuire agli effetti neuroprotettivi di questi composti.

Il CP1 ha dato risultati incoraggianti anche nei moscerini della frutta

I ricercatori sono poi passati dalle cellule in coltura a un modello di organismo vivente, utilizzando la Drosophila melanogaster, ovvero i moscerini della frutta, sottoposti a un trauma cranico lieve.

Dopo la lesione, il CBN ha aumentato la durata media della vita di circa 2,5 giorni, pari al 9,4%, rispetto ai controlli non trattati, mentre il CP1 ha determinato un aumento di circa 3,2 giorni, pari all’11,9%. Entrambi questi risultati sono risultati statisticamente significativi nell’ambito dell’esperimento.

Il CP1 si è particolarmente distinto in quanto ha dato risultati migliori rispetto al CBN nel modello della mosca, sebbene entrambi i composti abbiano prodotto risultati relativamente simili nei test cellulari. I ricercatori suggeriscono che differenze nell’assorbimento, nella distribuzione o nel metabolismo potrebbero contribuire a spiegare questo risultato.

Le mosche della frutta costituiscono tuttavia un modello sperimentale preliminare. La loro farmacocinetica differisce notevolmente da quella degli esseri umani, e i ricercatori precisano esplicitamente che questi composti devono ancora essere sottoposti a validazione nei mammiferi.

Una pista intrigante, ma nessuna prova ad oggi che il CBN prevenga la demenza

Questo studio arricchisce quindi un campo emergente, quello della neuroprotezione cannabinoide, piuttosto che stabilire un nuovo trattamento per l’invecchiamento cerebrale.

Il suo interesse risiede in parte nel dimostrare come un cannabinoide naturale possa fungere da modello molecolare per composti completamente nuovi. Anziché considerare il CBN di per sé come un fine in sé, i ricercatori utilizzano la sua struttura per identificare caratteristiche chimiche che potrebbero, a lungo termine, contribuire allo sviluppo di farmaci mirati a lo stress ossidativo, la ferroptosi e la disfunzione mitocondriale.

Per il momento, questa possibilità rimane strettamente in fase preclinica. Gli stessi autori sollecitano la realizzazione di ulteriori studi farmacocinetici e di efficacia, in particolare sul CP1, in modelli mammiferi.